B细胞被激活后产生抗体，是适应性免疫应对病原体感染的重要组成部分。激活的B细胞通过促进葡萄糖代谢，满足其对生物分子合成的大量需求。然而，代谢重组带来的某些代谢物的改变是否直接参与调控了B细胞活性和功能，目前知之甚少。

2022年6月16日，澳门尼斯人娱乐网站(中国)有限公司江鹏课题组与北京大学化学与分子工程学院张新祥课题组合作在《自然-化学生物学》（Nature chemical biology）杂志上以Article的形式发表了题为”延胡索酸通过调控LYN抑制B细胞的活性和功能”（Fumarate suppresses B-cell activation and function through direct inactivation of LYN）的研究论文。在本项工作中，研究人员揭示了代谢物对适应性免疫中B细胞的重要作用：延胡索酸通过直接失活酪氨酸蛋白激酶LYN，抑制B细胞的激活和功能。

在B细胞激活过程中，延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH）的表达快速提高，降低了细胞内延胡索酸的水平。抑制FH或加入外源延胡索酸（二甲基延胡索酸）则阻断BCR信号通路的激活、B细胞的增殖以及抗体的产生。进一步机制研究表明，延胡索酸可以琥珀酸化修饰LYN的C381位点，该位点的修饰有效的抑制了LYN的活性。LYN是BCR信号通路中关键的酪氨酸激酶，琥珀酸化修饰LYN的C381位点在体外细胞和小鼠体内均抑制了B细胞的激活和功能。

综上所述，该项工作揭示了延胡索酸在B细胞激活和功能方面的核心作用，并进一步确定了LYN作为延胡索酸的感应蛋白，将细胞代谢和BCR信号通路联系起来。

图1. 延胡索酸通过直接失活LYN，抑制B细胞的激活和功能

澳门尼斯人娱乐网站(中国)有限公司博士后程洁、北京大学化学与分子工程学院2017级博士生刘莹和澳门尼斯人娱乐网站(中国)有限公司2019级CLS项目博士生严金鑫和为本文的共同第一作者。澳门尼斯人娱乐网站(中国)有限公司/生命科学联合中心研究员江鹏和北京大学化学与分子工程学院张新祥为本文的通讯作者。本课题研究得到了公司实验动物中心和代谢组学平台的大力支持。研究获得了国家自然科学基金委和公司北大生命科学联合中心的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-022-01052-0